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VIDAL - BLINCYTO (blinatumomab) : nouveau principe actif dans certaines leucémies aiguës lymphoblastiques - Actualités

BLINCYTO est un nouvel antinéoplasique hospitalier indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif (LAL B Ph-) en rechute ou réfractaire

Son principe actif, le blinatumomab, est le premier anticorps monoclonal bispécifique qui se lie sélectivement à la protéine CD19, exprimée à la surface des cellules de la lignée B, et à la protéine CD3, exprimée à la surface des cellules T. Il active les cellules T endogènes et provoque l'élimination spécifique des cellules B malignes et saines exprimant le CD19.

BLINCYTO a obtenu une AMM européenne conditionnelle, sur la base des résultats d'une étude non comparative, ouverte multicentrique où le taux de rémission au cours de 2 premiers cycles de traitement a atteint 42,9 %. Un SMR important et une amélioration du SMR modérée lui ont été attribués par la Commission de la transparence qui considère toutefois que "les données d'efficacité et de tolérance de BLINCYTO (blinatumomab) sont limitées" à ce jour : de nouveaux résultats sont prochainement attendus, notamment ceux issus d'une étude comparative versus une chimiothérapie de référence.

BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue, délivrée à débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion programmable, vérouillable et équipée d'une alarme.
Les cycles de traitement ont une durée de 28 jours et sont espacés de 14 jours
Les patients sont hospitalisés pendant les 9 premiers jours du premier cycle, puis les 2 premiers jours du deuxième cycle.

Les événements neurologiques, hématologiques et infectieux, le risque de syndrome de lyse tumorale ou le syndrome de relargage de cytokines et de réactions à la perfusion, le risque de pancréatite imposent une surveillance biologique et clinique étroite du patient. Les paramètres biologiques et hématologiques, et les enzymes hépatiques sont à contrôler au cours du traitement. 

BLINCYTO est un médicament orphelin, réservé à l'usage hospitalier.
Sa prescription est réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
BLINCYTO est agréé aux collectivités.
Représentation en 3D de cellules sanguines dans un vaisseau (illustration).

Représentation en 3D de cellules sanguines dans un vaisseau (illustration).


Nouvel antinéoplasique dans la LAL B Ph-
BLINCYTO 38,5 µg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion (blinatumomab) est un nouvel antinéoplasique hospitalier indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif (LAL B Ph-) en rechute ou réfractaire (Cf. VIDAL Reco "Leucémies aiguës de l'adulte") .

Ce médicament a été mis à disposition en France en 2015, avec le statut d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte. La même année, il a obtenu une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne conditionnelle, en tant que médicament orphelin. L'EMA (Agence européenne du médicament) a attribué cette AMM avec l'obligation de fournir les résultats d'une étude comparative blinatumomab versus chimiothérapie de référence (étude TOWER en cours).

Le blinatumomab : premier anticorps monoclonal bispécifique
Le principe actif de BLINCYTO est le blinatumomab, le premier anticorps monoclonal bispécifique (BiTE pour Bi-specific T cell engager) : il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T.

Il active ainsi les lymphocytes T endogènes et induit l'élimination spécifique des cellules B saines et malignes exprimant le CD19 (Cf. Encadré 1).
 
Encadré 1 - Mécanisme d'action du blinatumomab
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (bi-specific T cell engager) qui se lie sélectivement :
  • au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B,
  • et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T.
Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T-cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes.

L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles.
Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes.

Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.

Des données d'efficacité et de tolérance à conforter
Dans son avis du 3 février 2016, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de BLINCYTO sur la base principalement d'une étude de phase II non comparative (MT103-211 : The Lancet Oncology 2015) conduite chez 189 patients atteints de LAL B Ph- en rechute ou réfractaire.

Le pronostic de la population incluse était défavorable avec 57,1% des patients en rechute ou réfractaires après un traitement de rattrapage (n = 108), 33,9 % ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches (n = 64) et 76,6 % ayant un taux de blastes médullaire = ou > à 50 %.

Les patients ont reçu plusieurs cycles de blinatumomab en injection intraveineuse continue dont 2 cycles initiaux puis jusqu'à 3 cycles de consolidation.

Après 2 cycles de traitement par blinatumomab, le taux de rémission complète (RC) ou de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) [critère de jugement principal] a atteint 42,9 % (81/189 ; IC95% [35,7 ; 50,2]) dont 33,3 % RC et 9,5 % RCh (n = 63 et 18 respectivement).
Selon les analyses en sous-groupe du critère principal, le pourcentage de blastes à l'inclusion a semblé être le plus corrélé au taux de réponse : bien qu'exploratoires, les résultats ont montré que le taux de RC/RCh a été plus important chez les patients dont le taux de blastes à l'inclusion était < 50 % par rapport aux patients dont ce taux était > 50 % (79,9 % vs 29,2 %). 

Concernant les critères de jugement secondaires et exploratoires, les résultats suggèrent :
  • une médiane de survie globale de 6,1 mois (IC95% [4,2 ; 7,5] avec un suivi médian de 9,8 mois,
  • et un pourcentage de recours à la greffe allogénique de 39,5 % chez 81 patients ayant obtenu une rémission (RC/RCh). Cinq d'entre eux avaient déjà bénéficié d'une allogreffe.

En termes de tolérance, la toxicité neurologique de BLYNCITO s'est manifestée par la survenue d'au moins un effet indésirable neurologique chez 51,9 % (98/189) des patients (tremblements, étourdissement, encéphalopathie, paresthésie), avec un délai moyen d'apparition de 9 jours. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire dans 15 % des cas.

Au total, selon la Commission de la transparence, " les données d'efficacité et de tolérance de BLINCYTO (blinatumomab) sont limitées. Dans l'attente des résultats de l'étude de phase III (étude TOWER) randomisée versus différents schémas de chimiothérapies de rattrapage, la quantité de l'effet de blinatumomab est difficilement appréciable et interprétable compte tenu de la méthodologie de l'étude disponible : étude non comparative avec mise en perspective des résultats avec ceux de données historiques."

En l'absence de données de comparaison, la Commission considère que BLINCYTO est un traitement de 2e ligne et plus de la LAL B Ph - chez l'adulte.
Son service médical rendu (SMR) est jugé important et l'amélioration du SMR modérée (ASMR III) chez les patients en rechute ou réfractaires.

BLINCYTO en pratique
Chaque conditionnement de BLINCYTO contient 2 flacons :
- 1 flacon de poudre contenant 38,5 µg de blinatumomab ;
- 1 flacon de solution : il s'agit d'un stabilisant utilisé pour tapisser l'intérieur de la poche à perfusion préremplie avant l'ajout de la solution reconstituée de BLINCYTO. Cette solution ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de la poudre.
BLINCYTO est à conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C.
 
  • Préparation de la solution : 3 étapes principales
La préparation de la solution pour perfusion comporte 3 étapes principales :
tapisser la poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avec la solution de stabilisant ;
reconstituer la poudre avec de l'eau ppi (pour préparation injectable). On obtient une concentration finale de blinatumomab de 12,5 microgrammes/mL ;
diluer un volume donné de la solution reconstituée dans la poche à perfusion
 
  • Perfusion intraveineuse continue
BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue délivrée à débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion, pendant une durée allant jusqu'à 96 heures (24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures). 
La pompe à perfusion doit être programmable, vérouillable et équipée d'une alarme : disponibles en France (marquage CE), ces pompes sont inscrites sur la LPPR. Les pompes élastomériques ne doivent pas être utilisées.

La dose thérapeutique (9 µg/jour ou 28 µg/jour) doit être administrée en perfusant un volume total de 240 mL de solution pour perfusion de BLINCYTO selon l'un des 4 débits constants et durées de perfusion associées :
- débit de perfusion de 10 mL/h pendant une durée de 24 heures ;
- débit de perfusion de 5 mL/h pendant une durée de 48 heures ;
- débit de perfusion de 3,3 mL/h pendant une durée de 72 heures ;
- débit de perfusion de 2,5 mL/h pendant une durée de 96 heures.
 
  • Recommandations au personnel soignant
Il est important de ne pas purger les tubulures une fois posées sur le patient, car cela entraînerait un bolus accidentel du BLINCYTO à administrer.
BLINCYTO doit être perfusé sur une voie dédiée.
La solution doit être administrée en utilisant une tubulure intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 micron.
 
  • Schéma posologique : des cycles de 28 jours
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes.
Le traitement par BLINCYTO est réparti en cycle de perfusion continue ; 1 cycle de traitement dure 28 jours (4 semaines). Les cycles de traitement sont séparés par une période de repos sans traitement de 14 jours (2 semaines).
Les patients qui ont obtenu une rémission complète (RC/RCh) après 2 cycles de traitement peuvent recevoir jusqu'à 3 cycles supplémentaires de traitement de consolidation par BLINCYTO, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Au cours du premier cycle, la dose est augmentée après 7 jours de traitement, à partir du 8e jour :
dose initiale (jours 1 à 7) : 9 µg/jour en perfusion continue,
dose ultérieure (jours 8 à 28) : 28 µg/jour en perfusion continue.

Au cours du cycle 2 et des cycles ultérieurs, la dose recommandée est de 28 µg/jour en perfusion continue pendant tout le cycle (28 jours).
Ces doses sont recommandées pour les patients pesant au moins 45 kg.
 
  • Instauration du traitement à l'hôpital
L'hospitalisation est recommandée pour l'instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle. Cette durée est allongée à 14 jours en cas d'antécédents d'atteinte du système nerveux central.
Une hospitalisation est ensuite recommandée les 2 premiers jours du deuxième cycle, pour une détection des événements neurologiques.
 
  • Prémédication et traitements additionnels
Une prémédication par dexaméthasone (20 mg par voie IV) est nécessaire, 1 heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
En cas de pyrexie pendant les 48 premières heures de chaque cycle de traitement, un antipyrétique (du paracétamol par exemple) peut être prescrit.
Une chimioprophylaxie intrathécale est recommandée avant et pendant le traitement par BLINCYTO pour prévenir une rechute neuroméningée de la LAL.
 
  • Adaptation posologique en fonction de la toxicité
Les événements indésirables suivants sont à surveiller
- syndrome de relargage de cytokines et syndrome de lyse tumorale ;
toxicité neurologique (encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre) : examen neurologique avant l'initiation du traitement, puis surveillance clinique des patients ;
infections : surveillance clinique des patients ;
neutropénie et neutropénie fébrile : surveillance des paramètres biologiques, en particulier les 9 premiers jours du premier cycle ;
élévation des enzymes hépatiques : contrôle des ASAT, ALAT, GGT et bilirubine totale avant le traitement et pendant ;
pancréatite : ce risque a fait l'objet d'une alerte de pharmacovigilance en novembre 2016 (notre article du 2 novembre 2016). La surveillance comporte l'examen clinique, un dosage de l'amylase et de la lipase sériques, et une imagerie adominale ;
- autres : leucoencéphalopathie.

Une adaptation des doses ou un arrêt temporaire ou définitif de BLINCYTO peuvent être décidés en cas de survenue des toxicités sévères (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4). 

Une surveillance supplémentaire
BLINCYTO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (CfInfos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (CfANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?).

Identité administrative
  • Liste I
  • Réservé à l'usage hospitalier
  • Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, ou aux médecins compétents en maladies du sang
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • Boîte de 1 flacon de poudre + 1 flacon de solution (stabilisant), CIP 3400955013471
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 5 mai 2017 - texte 52)
  • Inscrit sur la liste des spécialités en sus des GHS, UCD 3400894121299 (Journal officiel du 5 mai 2017 - texte 66)
  • Laboratoire Amgen

 




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