Forme galénique / Dosage : Solution à diluer pour perfusion IV 4 mg/5ml Excipients : Mannitol (E421), Sodium citrate (E331), Eau pour préparations injectables Famille ATC : MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES DESORDRES OSSEUX Classe ATC : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET SUR LA MINERALISATION Sous classe ATC : BISPHOSPHONATES Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : Novartis Pharma SAS Prix public (FCFA) : 210 165 |
.- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.- Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH). |
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• Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients.• Patients ayant une hypocalcémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Grossesse ou allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). |
Générales : Les patients devront être évalués avant l'administration de Acide zolédronique pour s'assurer qu'ils sont correctement hydratés. L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. Les paramètres métaboliques standards associés à l'hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par Acide zolédronique. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale. La substance active contenue dans Acide zolédronique est identique à celle d'Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Acide zolédronique ne doivent pas être traités par Aclasta ni aucun autre bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus. Insuffisance rénale : Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec Acide zolédronique. La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l'effet du traitement commence à s'observer au bout de 2 à 3 mois. Acide zolédronique a été associé à des cas de dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d'une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples de Acide zolédronique et d'autres bisphosphonates, aussi bien que d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d'acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l'insuffisance rénale et un cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose de 4 mg d'acide zolédronique. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi s'observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent Acide zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses. Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration de Acide zolédronique. En cas d'initiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d'acide zolédronique sont recommandées. En cas d'altération de la fonction rénale au cours du traitement, Acide zolédronique devra être interrompu. Acide zolédronique devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par Acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement. En raison de l'effet potentiel de l'acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données sur la tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques par une créatininémie >= 400 µmol/l ou >= 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie >= 265 µmol/l ou >= 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'utilisation de Acide zolédronique n'est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère. Insuffisance hépatique : Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée chez cette population de patients. Ostéonécrose de la mâchoire : Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que Acide zolédronique. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles qu'une extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite. Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque individuel de développer une ONM : • Puissance du biphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie d'administration (risque plus élevé par voie parentérale) et dose cumulée.• Cancer, chimiothérapie (cf Interactions), radiothérapie, corticostéroïdes, tabagisme.• Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs et prothèses dentaires mal ajustées.Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés. Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque. Douleurs musculosquelettiques : Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par Acide zolédronique. Toutefois, de tels cas n'ont été rapportés que peu fréquemment. Le délai d'apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients, ces symptômes ont régressé après l'arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec Acide zolédronique ou avec un autre bisphosphonate. Fractures atypiques du fémur : Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient. Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique. Hypocalcémie : Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques secondaires à des cas d'hypocalcémie sévère (incluant convulsions, engourdissement et tétanie) ont été rapportés. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut engager le pronostic vital (cf Effets indésirables). |
Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (cf Pharmacocinétique). L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'Acide zolédronique et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple, aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée. |
Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel sur l'être humain n'est pas connu. Allaitement :L'excrétion de l'acide zolédronique dans le lait maternel n'est pas connue. Acide zolédronique est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la femme qui allaite (cf Contre-indications). Femmes en âge d'avoir des enfants :Acide zolédronique n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer. Fécondité :L'acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été considérés comme liés à l'inhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de l'accouchement, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l'étude. Ainsi, ces résultats empêchent la détermination d'un effet définitif d'Acide zolédronique sur la fertilité chez les humains. |
L'expérience clinique dans le cas d'intoxication aiguë est limitée. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversibilité peut être obtenue par l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium. |
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont généré les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose. Après l'instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide inférieure à 10 % du pic après 4 heures et inférieure à 1 % du pic après 24 heures, suivi d'une période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½alpha de 0,24 heure et t½ß de 1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t½gamma de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n'a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (alpha et ß, avec les demi-vies t½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l'os et une excrétion par voie rénale. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 % ± 16 de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose se liant principalement au tissu osseux. Cette absorption dans l'os est fréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l'analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans l'os de l'acide zolédronique est très long. Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 l/h ± 2,5, elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l'ethnie ou le poids corporel. La variation inter et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps. Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables. Populations particulières (cf Posologie et Mode d'administration) : Insuffisance rénale : La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 % ± 33 de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ml/min ± 29 (extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères augmentations de l'ASC(0-24 h) observées, qui ont été d'environ 30 à 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à 80 ml/min) ou modérée en dessous d'une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L'utilisation d'Acide zolédronique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d'un risque plus élevé d'insuffisance rénale dans cette population. |
Des effets indésirables tels que des vertiges peuvent affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines, bien qu'aucune étude spécifique n'ait été réalisée. |
Durée de conservation : Flacon non ouvert : 3 ans. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Après ouverture : D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas où elle ne serait pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C. La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température ambiante avant l'administration. |
Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Acide zolédronique ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments. |
Des informations supplémentaires sur la manipulation de Acide zolédronique, incluant la préparation des réductions de doses, en utilisant Acide zolédronique, flacon prêt à l'emploi, sont fournies en rubrique Posologie et Mode d'administration. La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique. Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée. Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-l'égout. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
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Forme galénique / Dosage : Solution à diluer pour perfusion IV 4 mg/5ml
Excipients : Mannitol (E421), Sodium citrate (E331), Eau pour préparations injectables
Quantité par unité : Flacon de 1
Famille ATC : MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES DESORDRES OSSEUX
Classe ATC : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET SUR LA MINERALISATION
Sous classe ATC : BISPHOSPHONATES
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : Novartis Pharma SAS
Prix public (FCFA) : 210 165