Depuis l'octroi du droit de substitution aux pharmaciens en 1999, plusieurs mesures ont été prises pour favoriser le recours aux médicaments génériques et in fine, générer des économies pour l'Assurance maladie (obligation de prescription en DCI, dispositif tiers-payant contre génériques). 

En 2018, l'article 66 de la LFSS 2019 (Loi de financement de la Sécurité sociale adoptée le 22 décembre 2018) a introduit la notion de justification pour l'emploi de la mention "non substituable" par les prescripteurs. Selon ce texte, le recours à la mention "non substituable" doit être justifiée "sur des critères médicaux objectifs, définis en lien avec l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)".