Toute l'actualit√© g√©n√©rale => Dťpression caractťrisťe des enfants et adolescents : rťsultats comparťs de 14 antidťpresseurs


Chez les enfants et adolescents souffrant un épisode dépressif majeur, la psychothérapie est le traitement de référence. En cas d'échec ou de sévérité particulière, la prescription d'un antidépresseur peut éventuellement être envisagée.

Afin de déterminer le rapport bénéfices - risques des antidépresseurs actuels dans cette indication (traitement de seconde intention de la dépression caractérisée de l'enfant ou l'adolescent), Andrea Cipriani et ses collaborateurs ont effectué une méta-analyse en réseau, ce qui a permis de comparer l'efficacité de 14 antidépresseurs et d'un placebo.

Les résultats de cette analyse internationale, publiés dans The Lancet, "ne montrent pas  un bénéfice clair" d'une telle prescription, même si la fluoxétine montre une efficacité supérieure au placebo et est mieux tolérée que d'autres antidépresseurs. Une augmentation du risque suicidaire a également été mise en évidence avec la venlafaxine (les données manquent pour les autres molécules).

En pratique, si un antidépresseur s'avère nécessaire, les auteurs préconisent d'utiliser la fluoxétine (conformément aux recommandations françaises), mais avec prudence et mise en place d'un suivi étroit. Ils appellent aussi à la réalisation d'autres études avec accès aux données individuelles des patients, seul moyen pour évaluer correctement l'effet d'un traitement. 

En cas de dépression caractérisée chez un enfant ou un adolescent, la prise en charge psychothérapeutique est prioritaire (illustration).


De 0,5 à 6 % des enfants et adolescents seraient confrontés à la dépression
Les troubles dépressifs sont les troubles mentaux les plus fréquents chez les enfants et les adolescents.
 
D'apr√®s les donn√©es de l'Inserm mentionn√©es par l'ANSM en 2008, 0,5 % des enfants et 3 % des adolescents de 13 √† 19 ans seraient touch√©s. Selon une m√©ta-analyse am√©ricaine publi√©e en 2006, les chiffres seraient encore plus importants¬†: 2, 8 % des enfants √Ęg√©s de 6 √† 12 ans seraient concern√©s, et 5,6 % des adolescents √Ęg√©s de 13 √† 18 ans.
 
De plus, les auteurs rappellent que cette pathologie reste sous-diagnostiqu√©e et sous-trait√©e, notamment en raison de sympt√īmes moins typiques que ceux pr√©sent√©s par les adultes (irritabilit√©, agressivit√© ou refus scolaire).
 
La psychothérapie est un traitement souvent efficace. Les antidépresseurs sont éventuellement administrés en seconde intention
En cas de dépression caractérisée, la psychothérapie est le traitement de première intention dont l'efficacité n'est plus à démontrer.
 
Un traitement antidépresseur peut être envisagé en cas d'échec de la psychothérapie ou pour en faciliter le déroulement, comme le résument les auteurs de la VIDAL Reco "Dépression". Chez les adolescents atteints d'une dépression sévère, ces médicaments peuvent même être utilisés en première intention, "sous une surveillance très étroite du risque suicidaire".
 
En France, seule la fluoxétine a une AMM pour les enfants et adolescents
En France, seule la fluoxétine bénéficie d'une AMM dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) d'intensité modérée à sévère en association à un traitement psychothérapeutique chez les patients de moins de 18 ans (à partir de 8 ans), après échec (non réponse) de 4 à 6 séances de psychothérapie.
 
Méta-analyse en réseau pour hiérarchiser les antidépresseurs et évaluer leur efficacité versus placebo
La fluox√©tine est-elle vraiment le seul antid√©presseur qui peut avoir un int√©r√™t chez l'enfant¬†? Parmi les autres antid√©presseurs disponibles, lesquels auraient √©ventuellement un int√©r√™t ou, au contraire, un rapport b√©n√©fices ‚Äď risques n√©gatif¬†?
 
Afin de le vérifier, Andrea Cipriani (chercheur en psychiatrie, Oxford) et ses collaborateurs provenant de 7 autres pays (Chine, USA, Allemagne, Italie, Australie, Pays-Bas... et France) ont effectué une méta-analyse en réseau (comparaison directe et indirecte des effets des antidépresseurs, cf. schéma infra, en utilisant une approche statistique probabiliste, "bayésienne"). Ils ont opté pour cette méthode car les méta-analyses appariées antérieures n'ont pas fourni de résultats clairs sur la hiérarchisation des antidépresseurs disponibles (les nombreuses molécules disponibles n'ont pas souvent été directement comparées).
 
Pour la première fois, les auteurs de cette méta-analyse ont donc cherché à comparer et à classer l'efficacité de tous les antidépresseurs et du placebo dans le traitement du trouble dépressif majeur chez les enfants et les adolescents à travers l'étude de tous les essais randomisés en double aveugle disponibles.
 
Les donn√©es de tous les essais comparant un antid√©presseur avec un placebo ou un autre antid√©presseur actif, en monoth√©rapie, par voie orale, dans le traitement du trouble d√©pressif majeur chez les enfants et les adolescents ont donc √©t√© collect√©es √† partir de diff√©rentes bases de donn√©es¬†disponibles dans le monde¬†: PubMed, Cochrane Library, Web of Science, Embase, CINAHL, PsycINFO, LILACS, les sites internet des organismes de r√©glementation et les registres internationaux pour les essais contr√īl√©s randomis√©s et en double aveugle publi√©s et non publi√©s jusqu'au 31 mai 2015.
 
En cas de dépression résistante, de traitement de moins de 4 semaines ou d'échantillon de moins de 10 patients, les essais ont été exclus de l'analyse.
 
Etude du rapport b√©n√©fices ‚Äď risques de 14 mol√©cules
Au total, 34 essais ont été admis pour l'analyse. Ces essais comportaient les données de 5 260 participants et 14 médicaments antidépresseurs : amitriptyline, citalopram, escitalopram, clomipramine, duloxétine, fluoxétine, imipramine, mirtazapine, paroxétine, sertraline, venlafaxine, désipramine, néfazodone et nortriptyline (trois derniers non commercialisés en France).  

[édit] Le schéma ci-dessous représente les données utilisées pour la méta-analyse en réseau : 
- les cercles représentent les médicaments : plus le diamètre augmente, plus le nombre de participants ayant pris cette substance augmente (placebo > fluoxétine > duoxétine, etc.) ;
- les traits représentent les comparaisons directes effectuées (essai clinique) entre 2 traitements  : plus les traits sont épais, plus le nombre d'essais est élevé (fluoxétine vs placebo, paroxétine vs placeo) ;
- en l'absence de trait entre 2 substances, une comparaison indirecte peut être effectuée : fluoxetine vs placebo et placebo vs clomipramine => comparaison indirecte entre fluoxétine et clomipramine [/édit].




La moitié des essais inclus un échantillon recruté en Amérique du Nord et seulement 12 % en Europe.

La dur√©e moyenne du traitement √©tait de 8 semaines (5 √† 12), et 82 % des essais (28 sur 34) concernaient des enfants et des adolescents atteints de sympt√īmes d√©pressifs mod√©r√©s √† s√©v√®res.


Le risque de biais a été évalué au moyen de l'outil Cochrane ("risk of bias tool").
 
Les crit√®res principaux d'√©valuation √©taient l'efficacit√© (am√©lioration des sympt√īmes d√©pressifs) et la tol√©rance (arr√™t du traitement en raison d'√©v√©nements ind√©sirables).
 
Une efficacité décevante par rapport au placebo.  Une exception : la fluoxétine
La qualité des résultats a été jugée "très faible dans la plupart des comparaisons effectuées".
 
La fluoxétine a cependant été significativement plus efficace que le placebo (différence moyenne standardisée -0,51, Intervalle de crédibilité à 95% [ICr] -0,99 à -0,03). A l'inverse, la nortriptyline s'est avérée significativement moins efficace que 7 autres antidépresseurs et qu'un placebo.
 
Des m√©dicaments parfois mal tol√©r√©s, pouvant entra√ģner des arr√™ts pr√©matur√©s du traitement
En terme de tolérance, la fluoxétine fait mieux que la duloxétine ( [OR] 0,31, [ICr] 0,13 à -0,95) ou l'imipramine ( [OR] 0,23, [ICr] -0,04 à -0,78). Le citalopram et la paroxétine se sont avérés significativement mieux tolérés que l'imipramine. Cette dernière a d'ailleurs été significativement moins bien tolérée que le placebo (5,49 ; -1,96 à -20,86) tout comme la venlafaxine (3,19 ; -1,01à -18,70) et la duloxétine (2,80 ; -1,20 à -9,42).
 
L'imipramine, la venlafaxine et la duloxétine sont les antidépresseurs associés au plus grand nombre d'interruptions du traitement en raison de leurs effets indésirables. Ces interruptions étaient plus fréquentes que chez les patients sous placebo.   
 
Une augmentation du risque suicidaire associée à la prise de venlafaxine ; données manquantes pour d'autres antidépresseurs
Le risque suicidaire doit √™tre pris en compte tout au long de l'√©volution de l'√©pisode d√©pressif et notamment en cas de mise en route d'un traitement antid√©presseur. Ce risque serait plus √©lev√© chez l'enfant et l'adolescent, d'o√Ļ la n√©cessit√© d'une vigilance accrue, en particulier lors des premi√®res semaines du traitement.
 
L'analyse des auteurs confirme ce risque pour au moins un médicament : ils ont constaté davantage de comportements suicidaires (ou idéations) chez les jeunes sous venlafaxine par rapport aux jeunes sous placebo (OR 0,13 ; 95% [ICr] 0,00 à 0,55) et sous 5 autres antidépresseurs (escitalopram, imipramine, duloxétine, fluoxétine et paroxétine).
 
Cependant, en raison de l'absence de données fiables pour nombre d'antidépresseurs, ce risque de suicidalité n'a pas pu être évalué pour tous les médicaments car les méthodes utilisées sont insuffisantes dans la plupart des essais. Ces limites sont importantes à prendre en compte lors de l'interprétation des résultats.
 
Analyse des biais : données de "très faible qualité", besoin de données personnalisées.
En utilisant la méthodologie GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) pour évaluer la qualité des données, les auteurs estiment que cette qualité est "très faible" dans la plupart des comparaisons. De même pour la faible qualité des preuves dans le classement global des traitements en terme d'efficacité et de tolérance.

De plus, l'interprétaiton de ces résultats reste limitée en raison de l'incertitude entourant ces estimations, mais aussi des biais sélectifs potentiels dus au petit nombre d'essais pour certaines molécules ainsi qu'à la faible taille d'échantillon dans les essais indépendants. Enfin, les auteurs n'ont pas eu accès aux données individuelles des patients, alors que c'est le seul moyen pour évaluer correctement l'effet d'un traitement. 

En conclusion : scepticisme sur l'efficacit√© des antid√©presseurs √† cet √Ęge, m√™me si la fluox√©tine semble pr√©senter un int√©r√™t, en seconde intention
Malgr√© les biais et limites √©voqu√©s ci-dessus,¬†plusieurs r√©sultats sont significatifs :¬†13 des 14 antid√©presseurs √©tudi√©s ne semblent pas avoir un rapport ¬†b√©n√©fices‚Äďrisques clairement positif, et la fluox√©tine semble √©ventuellement int√©ressante, sans qu'il soit possible d'affirmer que cette efficacit√© est significative sur le plan clinique.¬†

En pratique, le soutien psychologique reste bien entendu la priorit√© pour prendre en charge une d√©pression de l'enfant ou de l'adolescent.¬†En cas d'√©chec, d'impossibilit√© d'acc√®s √† la psychoth√©rapie ou de d√©pression s√©v√®re d'embl√©e, et lorsqu'un traitement pharmacologique para√ģt n√©cessaire,¬†les auteurs estiment, au diapason des recommandations fran√ßaises, que la fluox√©tine reste la meilleure option √† consid√©rer.¬†

La surveillance du risque de suicidalité reste recommandée dans les premières semaines pour toute instauration d'un traitement antidepresseur.


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